Uma vacina contra o mosquito AgTRIO mRNA contribui para a imunidade contra a malária

npj Vaccines volume 8, Número do artigo: 88 (2023) Citar este artigo

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A malária começa quando um mosquito infectado injeta saliva contendo esporozoítos de Plasmodium na pele de um hospedeiro vertebrado. Para prevenir a malária, a vacinação é a estratégia mais eficaz e há uma necessidade urgente de novas estratégias para melhorar as atuais vacinas baseadas em patógenos. A imunização ativa ou passiva contra uma proteína da saliva do mosquito, AgTRIO, contribui para a proteção contra a infecção por Plasmodium de camundongos. Neste estudo, geramos uma nanopartícula lipídica de mRNA AgTRIO (LNP) e avaliamos sua potencial utilidade como vacina contra a malária. A imunização de camundongos com um AgTRIO mRNA-LNP gerou uma resposta humoral robusta, incluindo anticorpos do isotipo AgTRIO IgG2a que foram associados à proteção. Camundongos imunizados com AgTRIO mRNA-LNP expostos a mosquitos infectados por Plasmodium berghei reduziram acentuadamente os níveis iniciais de infecção hepática por Plasmodium e aumentaram a sobrevida em comparação com camundongos de controle. Além disso, como a resposta humoral ao AgTRIO diminuiu ao longo de 6 meses, picadas de mosquito adicionais aumentaram os títulos AgTRIO IgG, incluindo os isotipos IgG1 e IgG2a, o que oferece uma vantagem única em comparação com as vacinas baseadas em patógenos. Esses dados ajudarão na geração de futuras vacinas contra a malária que podem incluir antígenos patógenos e vetores.

A malária humana pode ser causada por pelo menos 5 espécies diferentes de Plasmodium1. Para prevenir a infecção, a vacinação é a estratégia mais eficaz. No entanto, nenhuma vacina altamente eficaz contra a malária foi desenvolvida até o momento2,3,4. Várias vacinas candidatas estão em ensaios clínicos. Uma das vacinas mais avançadas - aprovada pela OMS em 2021 - é uma vacina baseada em patógenos, RTS,S. RTS,S tem como alvo a proteína circunsporozoíta do Plasmodium falciparum (PfCSP) em conjunto com epítopos imunoestimulantes do antígeno de superfície da hepatite B e adjuvante AS015. A eficácia da proteção é moderada com redução de 30 a 50% na infecção em ensaios clínicos, e a proteção diminui com o tempo5,6,7,8. Além disso, a proteção é limitada ao P. falciparum e ainda há risco de infecção por outras espécies de Plasmodium – duas fragilidades que limitam a possibilidade de erradicação da malária9. Além disso, o surgimento generalizado de resistência a medicamentos em parasitas da malária e resistência a inseticidas em mosquitos vetores torna imperativo o desenvolvimento de estratégias para identificar alvos de vacinas que sinergizem com CSP ou que funcionem independentemente de CSP.

A malária é transmitida quando uma fêmea infectada do mosquito Anopheles se alimenta de sangue e injeta esporozoítos de Plasmodium junto com a saliva na pele do hospedeiro vertebrado10,11. Após uma picada de mosquito, os esporozoítos viajam dentro dos vasos sanguíneos até o fígado, onde invadem os hepatócitos e estabelecem a infecção12. A saliva do mosquito contém moléculas biologicamente ativas, que modulam as respostas imunológicas e hemostáticas do hospedeiro13,14,15,16,17,18,19,20 e também podem influenciar a infecção por Plasmodium. Há relatos de interações íntimas entre proteínas nas glândulas salivares de mosquitos Anopheles e Plasmodium antes e depois da migração do Plasmodium para fora do mosquito21,22,23,24. Também foi demonstrado que soros hiperimunes contra extratos de glândulas salivares de mosquitos podem conter anticorpos de alto título contra componentes da saliva que normalmente não são antigênicos durante uma picada natural de mosquito, e que tais soros podem fornecer alguma proteção contra a transmissão de Plasmodium23. Especificamente, identificamos pelo menos um antígeno, AgTRIO da saliva de Anopheles gambiae, que provoca anticorpos que diminuem a infecção por malária tanto em um modelo de camundongo tradicional quanto em um modelo de camundongo humanizado de malária23. Os anticorpos AgTRIO também oferecem proteção sinérgica quando combinados com um anticorpo monoclonal CSP23. Esses estudos sugerem que a imunização contra o AgTRIO pode contribuir para a proteção contra a infecção por Plasmodium e pode ser útil em combinação com imunógenos do patógeno.