A paisagem metabólica do intestino do camundongo macho identifica diferentes nichos determinados por atividades microbianas

Natureza Metabolismo (2023) Cite este artigo

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Nichos distintos do intestino dos mamíferos são preenchidos por uma microbiota diversificada, mas a contribuição da variação espacial para o metabolismo intestinal permanece incerta. Aqui apresentamos um mapa do metaboloma longitudinal ao longo do intestino de camundongos machos colonizados e livres de germes saudáveis. Com este mapa, revelamos uma mudança geral de aminoácidos no intestino delgado para ácidos orgânicos, vitaminas e nucleotídeos no intestino grosso. Comparamos as paisagens metabólicas em camundongos colonizados e livres de germes para desvendar a origem de muitos metabólitos em diferentes nichos, o que em alguns casos nos permite inferir os processos subjacentes ou identificar as espécies produtoras. Além do conhecido impacto da dieta no nicho metabólico do intestino delgado, padrões espaciais distintos sugerem influência microbiana específica no metaboloma do intestino delgado. Assim, apresentamos um mapa do metabolismo intestinal e identificamos associações metabólito-micróbio, que fornecem uma base para conectar a ocorrência espacial de compostos bioativos ao metabolismo do hospedeiro ou do microrganismo.

O intestino dos mamíferos é povoado por uma grande variedade de microorganismos, coletivamente chamados de microbiota intestinal1,2. A microbiota contribui para a digestão e funções imunológicas, e sua interrupção está ligada a múltiplas doenças3,4. Além das funções digestivas e de prevenir (ou causar) infecções, os microrganismos intestinais também são fonte de compostos bioativos que influenciam o hospedeiro e outros microrganismos3. Os intestinos delgado e grosso são fisiologicamente mais distintos e são colonizados por composições conservadas de táxons4,5. O duodeno recebe nutrientes dietéticos, secreções pancreatobiliares e gástricas. Diferenças regionais na permeabilidade tecidual, proteínas de transporte absortivas, pH, sinalização regulatória e respostas imunes distinguem ainda mais as sub-regiões jejunal e ileal no intestino delgado5. O perfil da comunidade em modelos animais demonstrou composições distintas da microbiota nas diferentes regiões intestinais4,6,7. Além dessas diferenças longitudinais, há variação considerável com relação à fisiologia e composição da microbiota entre o conteúdo luminal e o muco intestinal8. Este último é uma matriz densa, particularmente no cólon, que consiste em glicoproteínas de mucina reticuladas que separam as células epiteliais do revestimento intestinal do lúmen e sua microbiota9. A espessa camada externa de muco colônico também representa um habitat e fonte de nutrientes para microorganismos especializados na degradação da mucina8,10. O aumento do conhecimento sobre a paisagem funcional do trato digestivo é exemplificado por Clostridia que povoam e degradam o muco intestinal, certos Firmicutes que produzem ácidos graxos de cadeia curta característicos ou derivados de aminoácidos no intestino grosso, ou bactérias produtoras de vitaminas específicas em vários locais intestinais3 ,11,12,13,14,15.

Diferenças biogeográficas na composição taxonômica e na atividade metabólica não podem ser avaliadas usando amostras fecais porque provavelmente restringem o poder explicativo, dentro dos limites, ao cólon distal4,16. Isso é particularmente verdadeiro para o intestino delgado, onde o influxo de dieta, os tempos de transição rápidos e a secreção de enzimas digestivas e antimicrobianos dominam os processos intestinais e moldam o microbioma6,17,18. Para avançar em direção à causalidade, informações detalhadas sobre populações bacterianas e seus processos metabólicos em diferentes sub-regiões intestinais podem ajudar a identificar a origem dos metabólitos. A maioria dos componentes da dieta é metabolizada e absorvida no intestino delgado, deixando fibras e xenobióticos, bem como uma pequena fração de proteínas e lipídios ingeridos disponíveis para a microbiota colônica proximal17. Assim, grande parte da atividade microbiana não é aparente nas amostras fecais, incluindo muitos dos compostos bioativos de origem microbiana que também estão presentes no intestino delgado19. A análise da atividade microbiana no intestino delgado de humanos requer cirurgia, intubação peroral muito extensa ou purga antes da endoscopia. Consequentemente, modelos animais são usados ​​para investigar o intestino em sua totalidade20,21. Um exemplo recente relatou concentrações de metabólitos ao longo do intestino em camundongos colonizados, descobrindo novos conjugados de ácidos biliares derivados da microbiota que afetam a química de todos os órgãos, estabelecendo uma ligação causal entre microrganismos e seus efeitos no hospedeiro7. Dado o grande número de diferentes microrganismos nos vários nichos intestinais e suas diversas atividades metabólicas, esses ácidos biliares recém-descobertos são apenas um exemplo que ilustra o enorme espaço de interações hospedeiro-micróbio e micróbio-micróbio baseadas em metabólitos que aguardam para serem desvendadas.