Projeto, síntese e avaliação das atividades anticancerígenas de novos derivados de catalpol modificados com pirazol

Scientific Reports volume 13, Número do artigo: 7756 (2023) Citar este artigo

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Catalpol, um produto natural que existia principalmente em muitos medicamentos tradicionais chineses, é um composto iridóide com efeitos abrangentes sobre neuroprotetor, anti-inflamatório, colerético, hipoglicêmico e anticancerígeno. No entanto, existem algumas desvantagens para o catalpol, como meia-vida curta in vivo, baixa capacidade de droga, eficiência de ligação mesquinha às proteínas-alvo e assim por diante. É necessário fazer modificações e otimizações estruturais que melhorem seu desempenho no tratamento de doenças e aplicações clínicas. Compostos de pirazol têm sido relatados como tendo excelentes atividades anticancerígenas. Com base na base de pesquisa anterior de nosso grupo de pesquisa sobre iridóides e as atividades anticancerígenas de catalpol e pirazol, uma série de compostos de catalpol modificados por pirazol foi sintetizada pelo princípio da combinação de drogas para servir como potenciais inibidores do câncer. Esses derivados são caracterizados por 1H NMR, 13C NMR e HRMS. A eficácia das atividades anti-câncer esofágico e anti-câncer pancreático foram avaliadas pelo ensaio MTT em duas células de câncer de esôfago Eca-109 e EC-9706, e duas células de câncer pancreático PANC-1, BxPC-3 e linha celular pancreática normal HPDE6 -C7, que mostrou que o composto 3e tinha forte atividade inibitória contra células de câncer de esôfago, fornecendo uma base teórica para a descoberta de drogas contendo catalpol.

O câncer é uma doença com risco de vida e continua sendo um importante problema de saúde em todo o mundo, sendo a segunda doença mais prevalente depois das doenças cardiovasculares1. O câncer de esôfago2,3,4 e o câncer de pâncreas5 são os cânceres mais comuns no trato digestivo e gastrointestinal. As drogas quimioterápicas convencionais desempenham um papel através da toxicidade celular. Devido à incapacidade de identificar com precisão as células cancerígenas e desempenhar uma ampla gama de efeitos citotóxicos, alguns pacientes apresentam efeitos tóxicos e colaterais óbvios com o prolongamento do tempo de medicação, e alguns até produzem resistência aos medicamentos. Esses efeitos tóxicos e colaterais limitam o tratamento do câncer. Portanto, o desenvolvimento de drogas anticancerígenas seguras, pouco tóxicas e eficientes tornou-se o foco dos pesquisadores de drogas.

É uma biblioteca de compostos essencial para o desenvolvimento de várias novas drogas estruturais da medicina chinesa. Catalpol é um importante ingrediente ativo da medicina chinesa, que tem efeitos inibitórios significativos no câncer de mama6, câncer gástrico7, câncer de pulmão8 e câncer colorretal9. Devido à complexidade da estrutura molecular do catalpol, baixa intensidade de atividade e baixa capacidade de formação de fármacos, é necessário modificar a estrutura do catalpol10. A estrutura química do catalpol foi mostrada na Fig. 1.

Estrutura química do catalpol.

Numerosos compostos heterocíclicos têm atraído a atenção dos químicos medicinais devido às suas atividades anticancerígenas, e a introdução de grupos heterocíclicos em vários produtos naturais pode aumentar sua atividade biológica11,12,13,14. O motivo pirazol recebeu ampla atenção devido às suas variadas utilidades farmacológicas15,16, surgindo como um andaime farmacofórico útil na síntese de potentes agentes anticancerígenos17. Por exemplo, Ruxolitinib e Crizotinib são dois exemplos de drogas anticancerígenas à base de pirazol que estão atualmente disponíveis no mercado (Fig. 2) 18.

Drogas anticancerígenas à base de pirazol.

Com base na base de pesquisa anterior de nosso grupo de pesquisa sobre iridóides19,20 e a atividade anticancerígena de catalpol e pirazol, uma série de compostos de catalpol modificados por pirazol foi sintetizada pelo princípio da combinação de drogas (Fig. 3). Diferentes substituintes foram introduzidos no grupo pirazol para obter derivados de catalpol com atividades anticancerígenas.

Projeto de derivados de catalpol modificados com pirazol.

O catalpol é um composto polihidroxila, no qual a reatividade dos grupos hidroxila em diferentes posições varia, portanto, é difícil modificar seletivamente grupos hidroxila específicos na posição particular. No projeto da rota sintética do composto alvo, as características multifuncionais do catalpol devem ser consideradas e as condições de reação apropriadas devem ser selecionadas em cada etapa da síntese para evitar danos à estrutura original do catalpol. Na estrutura do catalpol, a ligação glicosídica foi facilmente destruída por hidrólise enzimática, hidrólise ácida e degradação alcalina, e os epóxidos também podem sofrer reações de abertura de anel com ácidos e bases fortes. Além disso, o grupo funcional da ligação éter cicloalceno no catalpol é extremamente ativo e propenso a reações de adição, reações de oxidação, reações de polimerização e reações de adição de ligações duplas carbono-carbono e halogênios também podem ocorrer em condições ácidas.